금속항암약물(metallomic antitumor drug)인 시스플라틴(cisplatin)은 현재 임상에서 가장 광범위하게 사용되는 화학요법 약물 중의 하나이다. 분자 차원의 연구에 의하면 시스플라틴은 DNA와 가교(crosslinking)되면서 DNA 이중나선구조(double helix stucture)가 왜곡된다. 고속이동군단백질(high mobility group protein) HMGB1은 시스플라틴으로 인해 손상된 DNA를 특이적으로 인식(specific recognition)하여 이의 복원 및 복사를 차단시켜 세포의 자멸(apoptosis) 혹은 괴사(necrosis)를 유도한다. 시스플라틴의 높은 항암활성과 이의 이성질체(isomer) 트랜스플라틴(transplatin)의 항암 불활성(inert)은 오랫동안 항암약물에서 전형적인 구조활성상관(structure-activity relationship)의 사례라고 알려져 있다. 

그러나 최근 몇 년간의 연구에 의하면 트랜스플라틴의 한 아미노기(amino group)가 티아졸(thiazole)과 같은 유기 아미도기(amido group)에 의해 치환(substitution)되었을 때 트랜스플라틴 유형의 화합물이 시스플라틴에게 약물내성(drug resistance)을 나타낸 세포를 포함한 다양한 실체 종양세포(tumor cell)에게 서로 다른 억제 활성을 나타낸다. 이런 구조활성관계의 역전은 연구원들의 흥취를 자극했지만 이의 상세한 분자 메커니즘은 여전히 명확하지 않다. 

국가 자연과학기금위원회, 과학부, 중국과학원의 지지로 중국과학원 화학연구소 생체분석화학원 중점 실험실에서 연구원들은 질량분석법(mass spectrometry)을 바탕으로, 금속 항암약물과 DNA 및 단백질을 포함한 생물적 타깃분자(biological target molecule)의 상호작용과 그에 따르는 약물수송, 대사, 약효과에서의 역할에 대해 연구를 진행하고 있다. 그들은 “아래부터 위로”인 질량분석법으로 연구한 결과, 시스플라틴은 혈청알부민(serum albumin)의 두 히스티딘 잔기(histidine residue)와 가교되어 혈청알부민과 아연(zinc)의 결합부위(binding site)를 차지하고 인체의 아연 섭취를 간섭한다. 이는 시스플라틴 화학요법을 접수한 환자의 아연결핍증후군(zinc deficiency syndrome)과 밀접한 관계가 있다. 

그들은 또한 일종의 “아래부터 위로”와 “위부터 아래로”가 결합한 질량분석법을 개발하여 유기금속 루테늄(ruthenium) 항암화합물과 DNA의 상호작용 및 작용부위, 그리고 DNA 이중사슬에서의 루테늄의 전이 메커니즘에 대해 연구했다（Metallomics, 2012, 4, 136-148; Inorg. Chem. 2013, 52, 11332-11342; J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2013, 24, 410-420). 이 연구결과는 새로운 항암약물의 설계 및 구조의 최적화에 중요한 이론 및 지도적 의미가 있다. 

위의 연구를 기반으로 연구원들은 최근에 기능화된 금나노입자 (functionalized gold nanoparticles)를 친화탐침(affinity probe)으로 사용하여 질량분석을 바탕으로 하는 단백질체학(proteomics)적 연구방법으로 종양세포 용해물(lysate)에서 시스플라틴(1,2) 및 가교된 DNA와 특이성 상호작용을 하는 고속이동군단백질 HMGB1을 포착하고 감정했다. 이는 일종의 약물성 손상 DNA세포 응답 메커니즘을 연구하는 새로운 방법을 개척했다. 이어서 그들은 이 방법을 사용하여 일종의 트랜스플라틴 유형 항암화합물 및 DNA와 가교된 단백질 ? 인류핵단백질(anthropological nucleoprotein)의 양성 보조인자(positive cofactor) PC4를 포착하고 감정했다. 이는 더 깊은 트랜스플라틴 유형 항암화합물 분자 메커니즘에 대한 연구의 기초가 되었다. 이 연구는 J. Am. Chem. Soc에 발표되었다. 

* 자료 - ISTI 미리안 『글로벌동향브리핑